Probablemente fuera pintado para la Capilla del Noviciado de los jesuitas, con quienes su suegro mantenía unas magníficas relaciones. A fines del siglo XVIII el cuadro se encontraba en la colección de don Francisco de Bruna. Poco después, en 1804, su sobrino Luis Meléndez lo ofrece al rey Fernando VII. El cuadro permaneció, bajo la atribución a Francisco de Zurbarán en el Monasterio de El Escorial, hasta que en 1819 ingresara en la colección del Museo del Prado.

El lienzo aparece fechado en 1619 en la piedra que aparece bajo el pie de la Virgen. Es el cuadro fechado de Velázquez más antiguo. Lo realizó con tan solo veinte años, poco después de la boda, el 23 de abril de 1618 con Juana Pacheco, hija del pintor Francisco Pacheco. Esta circunstancia refuerza la posibilidad de que los modelos fueran personajes reales. Así, para Gállego, la Virgen sería su esposa Juana, el Niño Jesús, su hija Francisca. En los Reyes se han querido ver al propio suegro en Melchor, en Gaspar a Velázquez y al hermano del pintor en Baltasar.

Nada es idealista en esta Epifanía en la que se priva de toda suntuosidad a los magos, que visten de forma tosca con simples vestidos de paños gruesos. El contraste es muy notable con otras obras de este mismo tema como la realizada por Juan Bautista Maíno, en la que "dentro de un caravagismo atenuado se admiten actitudes y trajes más vistosos".

En la obra de Velázquez se ha visto igualmente una plasticidad en los ropajes y cuerpos que recuerdan las figuras talladas de sus contemporáneos sevillanos. Las obras de Martínez Montañés son clara referencia en esta obra. La Inmaculada conocida por "la cieguecita" de la Catedral sevillana influye notablemente en la actitud recogida de la expresión de la Virgen.