Integrado hoy perfectamente en la ciudad, en su día el Monasterio de Regina Coeli debió ser uno de los primeros asentamientos del Arrabal de la Ribera o del Mar. Aunque sus orígenes se pierden en los años finales del siglo XV, no será hasta 1519 cuando se encuentre totalmente consolidada la fundación del Monasterio. Sin embargo, con toda seguridad, las monjas ya llevaban, en esa fecha, algunos años viviendo en algunas casas preparadas al efecto hasta que se concluyera el que a la postre sería su definitiva ubicación. En esos primeros años la conexión con los duques de Medina Sidonia debió ser habitual, aunque finalmente sería un sanluqueño particular, García Díaz de Gibraleón quien tomase la determinación de transformar unas casas que poseía en esta nueva zona de la ciudad para convertirla en monasterio destinado a las hijas de Santa Clara. Una de las condiciones de su cesión fue que el monasterio no perdiera nunca la advocación de Regina Coeli. A todo ello unió la mayor parte de su capital, aunque este no fue lo suficiente para que las religiosas pudieran mantenerse sin problemas. Desde los primeros años el Ayuntamiento les daba como limosna "un cerdo para matanza y un carnero por Pascua de resurrección".
Pero no sería esta la única ayuda que recibirían las religiosas pues en 1533 el VI duque de Medina Sidonia se comprometía a entregar seis mil maravedís al año, subiendo hasta los 20.000 poco después. A cambio, las hermanas se obligaban a permanecer alternativamente día y noche en la adoración del Sacramento. La condesa de Niebla siguió pagando esta obligación y les daba además 50 fanegas de trigo de limosna.